Síntesis asimétrica de pares diasteroisoméricos de β-lactamas, caracterización y modelado molecular

Las β-lactamas son compuestos heterocíclicos de cuatro miembros, representan a una clase importante de compuestos farmacéuticos como lo son los antibióticos. De igual forma se reconoce que los β-laminoácidos que presentan un anillo de cuatro miembros en su estructura, no solo pueden cambiar notablemente las propiedades biológicas de algunos aminoácidos naturales, sino que además son intermediarios clave en el diseño de ciertos fármacos. En el presente trabajo se llevó a cabo la síntesis de tres pares de diastereoisómeros de β-llactamas derivadas de los ácidos fenilacético y 3-indolacético, usando como auxiliares quirales a las (ჽ)-feniletilamina y (R)-ciclohexiletilamina. Así mismo se llevó a cabo el acoplamiento molecular utilizando AutoDock Vina junto con el software Maestro para visualizar las interacciones entre los tres pares de diastereoisómeros de β-llactamas y el receptor 5-HT₂ᴀ. Para la síntesis se prepararon los correspondientes aceptores de tipo Michael empleando una estrategia de síntesis diseñada en el grupo de investigación, donde se resalta el uso de paraformaldehído como agente metilenante estable y de fácil manipulación; se realizó la adición del auxiliar quiral, (S)-feniletilamina y (R)-ciclohexiletilamina, a los sistemas α,β-linsaturados. A continuación, se realizó la hidrólisis de los β²-aril amino ésteres y así aislar a los β²-aril aminoácidos diastereoisoméricos. Posteriormente se desarrollaron reacciones de lactamización para el aislamiento de los tres pares de diastereoisómeros de β-llactamas. Se caracterizaron cada par diastereoisomérico de β-llactamas y mediante las correlaciones vistas dentro de los diferentes experimentos NOESY se observó una posible tendencia con respecto a la diferencia de desplazamiento (Δδ|Hb-Ha|) de los hidrógenos diasterotópicos de las β-llactamas, permitiéndonos asignar la posible configuración relativa de cada β-llactama. Una vez sintetizadas las β-llactamas, se desarrollaron estudios de acoplamiento molecular que justificaron la unión al receptor 5-HT₂ᴀ, mediante la descripción de las interacciones ligando-receptor en el sitio de unión. A partir de los datos obtenidos de cada compuesto, es posible precisar que estos se encuentran dentro del rango aceptable de los valores de RMSD y fue posible realizar un modelado predictivo explorando el espacio químico de las β-llactamas, observando las interacciones presentes con los residuos de aminoácidos.