Caracterización de la superficie molecular de TBPs de parásitos de humanos, hacia la identificación de sitios para el diseño o repropósito de fármacos

Las parasitosis son enfermedades de gran interés a nivel mundial, debido a su rápido contagio y a la adquisición de resistencia por los parásitos. La búsqueda de blancos moleculares novedosos y su caracterización estructural por métodos computacionales, ha sido aplicado para encontrar nuevos sitios y proponerlos como potenciales opciones de tratamientos contra diferentes enfermedades parasitarias. La proteína de unión a cajas TATA (TBP, por sus siglas en inglés) es uno de los factores de transcripción centrales en organismos eucariotas y juega un papel substancial durante el ensamble del complejo de pre-inicio de la transcripción por las tres ARN polimerasas. Debido que TBP interactúa con un gran número de factores de transcripción, interferir con estas interacciones sería letal para la sobrevivencia del parásito. En este trabajo presentamos el primer estudio computacional de las propiedades de superficie del dominio de unión a ADN de TBP para un listado de parásitos involucrados en enfermedades parasitarias de interés mundial. Las diferencias estructurales y de secuencia de estas TBPs con respecto a la TBP de humano fueron propuestas para seleccionar ensambles de estructuras representativos generados por simulaciones de dinámica molecular (MD, por sus siglas en inglés). Para evaluar el potencial de estas TBP como blanco molecular, llevamos a cabo acoplamiento molecular de ensamble usando una biblioteca de compuestos tipo-fármaco, seleccionados en base a una combinación de las reglas de Lipinski y Veber. Encontramos que las principales diferencias estructurales y dinámicas están presentes en el sitio de unión de NC2, el extremo N-terminal, la hélice H2 y la región interdominio. Estos sitios corresponden a potenciales sitios de unión a fármacos en estas TBPs. Encontramos una buena selectividad de los compuestos para las TBPs de Plasmodium falciparum, Necator americanus, Candida albicans, Entamoeba histolytica y Taenia solium, en comparación a la TBP humana. Los mejores compuestos comparten similitud estructural entre ellos y con constantes de unión calculadas (Kd) en el intervalo nM a μM. Estos compuestos pueden ser propuestos como andamios estructurales para pruebas experimentales y optimización adicional. Con los resultados obtenidos, proponemos a TBP como un blanco molecular novedoso para el tratamiento de parasitosis humanas.