Las funciones proinflamatorias de KChIP3 en el hipocampo y su asociación con el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer y en el envejecimiento

RESUMEN El envejecimiento es el declive molecular, celular y fisiológico dependiente del tiempo que afecta en menor o mayor grado a los organismos, que en su mayoría se reproducen sexualmente; el cual, se correlaciona con la susceptibilidad a desarrollar enfermedades degenerativas como artritis y la enfermedad de Alzheimer, metabólicas como la diabetes tipo 2 y cáncer. Estas enfermedades asociadas a la edad comparten marcadores en común, que inician y se desarrollan durante el progreso del envejecimiento. En los últimos 20 años, las investigaciones tanto aplicadas como básicas se han enfocado en dilucidar los mecanismos moleculares, celulares y fisiológicos del envejecimiento y enfermedades crónico-degenerativas como la EA en modelos de experimentales y en humanos. Sin embargo, las enfermedades crónico-degenerativas asociadas a la edad en las últimas décadas han aumentado a nivel global, esto, debido a que la esperanza de vida del ser humano ha aumentado gracias a los avances científicos y médicos actuales. Estimaciones por el Programa de las Naciones Unidas para el Envejecimiento y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU, proyectan que el número de personas mayores (65+ años) en el mundo aumentará de 420 millones en el año 2000 a casi mil millones hacia el 2030. Los cuales, este crecimiento en la población mayor se verá más marcado en los países desarrollados que en los países en crecimiento. En consecuencia, la probabilidad de padecer una enfermedad crónico-degenerativa derivada de una edad longeva es mayor. Por lo tanto, el envejecimiento se ha convertido en el factor de riesgo más alto para desarrollar enfermedades crónico-degenerativas. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad multifactorial, siendo un grave problema social, sanitario y económico, que afecta a más de 20 millones de personas en el mundo. En los últimos años se ha asociado a la inflamación como una señal importante en la muerte neuronal, en la funcionabilidad del sistema nervioso e inmunológico y el declive sistémico derivado de la edad y en la EA. La inflamación es una respuesta molecular, celular y fisiológico para reparar un daño o destruir algún agente patógenomediada a través de las células de la microglía y astroglía en el sistema nervioso central. En los últimos años se han encontrado proteínas que podrían ser reguladores importantes en el desarrollo del envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer, una de ellas es KChIP3. La proteína KChIP3 posee distintas funciones: interactúa con presenilinas; es un regulador transcripcional que reconoce elementos DRE presentes en la región promotora de sus genes blanco; e interactúa con canales de potasio dependientes de voltaje de tipo 1. Datos no publicados de nuestro laboratorio demuestran que el silenciamiento de KChIP3 en ratones de 4 meses reduce marcadores inflamatorios como IKK, p-IKK, Pro-IL-1BETA e IL-1BETA y aumenta los niveles de la neurotrófina BDNF en hipocampo y corteza. Estos datos concuerdan con que el ratón KCHIP3-/- tenga una mejora en la memoria que los ratones silvestres (WT). KChIP3 compromete el aprendizaje y la memoria ya que ratones KCHIP3-/- de 6 meses tratados con LPS por 7 días mantienen su memoria a corto y largo plazo similares que el control silvestre con vehículo. El mecanismo por el cual estos ratones siguen manteniendo la cognición bajo LPS se lo atribuimos a altos niveles de CREB, BDNF, c. Fos y c-JUN. Interesantemente marcadores inflamatorios como pIKK, Pro-IL.1ß e IL-1ß están a niveles muy reducidos (Manuscrito en preparación Licenciatura 2019: Eladio Cortes Flores). Consiguiente con esto, en el siguiente estudio determinamos si la proteína KChIP3 funge como una molécula proinflamatoria en la Enfermedad de Alzheimer comprometiendo la capacidad cognitiva. Para esto, deletamos genéticamente del gen de KChIP3 en un modelo murino de la enfermedad de Alzheimer (modelo de amiloidosis acelerada llamado 5XFAD), en el cual se reestablecen proteínas que intervienen en la funcionabilidad y transmisión sináptica y esto correlaciona con la reducción de marcas de la patología de la enfermedad como péptidos amiloides, placas seniles, marcadores inflamatorios y una recuperación en la capacidad cognitiva Finalmente, demostramos que los ratones carentes de KChIP3 a la edad de 18-20 meses de edad, mantienen la capacidad cognitiva intacta y se asemeja a la de un ratón WT de 2 meses de edad, e inesperadamente la ausencia de KChIP3 reduce el peso corporal y la sobrevivencia murina. Estos datos en conjunto indican la participación de KChIP3 en el deterioro cognitivo asociado a la neuroinflamación durante la EA y el envejecimiento; sin embargo, el mecanismo que subyace este efecto de KChiP3 aún se desconoce tanto en el cerebro como en la periferia.