Impacto en propiedades de relevancia farmacéutica del nanoconfinamiento de praziquantel en sílice mesoporosa a partir de cocristales farmacéuticos

RESUMEN El nanoconfinamiento es una estrategia reciente para mejorar la solubilidad y disolución de ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) con propiedades biofarmacéuticas desfavorables. En este trabajo, combinamos la ventaja de los cocristales de praziquantel racémico (PZQ) que contienen un coformador soluble en agua (mayor solubilidad y supersaturación) y su confinamiento en un material de sílice mesoporosa (mayor velocidad de disolución). Por un lado, el PZQ prístino se cargó con éxito mediante el método de fusión dentro de los nanoporos de SBA-15 (tamaño de poro experimental de 5.6 nm). Considerando los resultados de la caracterización física y espectroscópica con el uso de técnicas complementarias como adsorción de N2, difracción de rayos-X de polvos (DRXP), espectroscopía infrarroja (IR), resonancia magnética nuclear en estado sólido (ss-RMN), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) se encontró que el RS-PZQ se confinó en estado amorfo en el compósito SBA-15/PZQ. Por otro lado, se obtuvieron y caracterizaron fases cocristalinas de praziquantel en combinación con ácidos dicarboxílicos alifáticos, derivados del ácido benzoico mono, -dihidroxilados y compuestos nutraceúticos como formadores de cocristal. Se encontró que las propiedades de solubilidad y disolución de los cocristales de PZQ está relacionada con la solubilidad en agua de los coformadores, obteniéndose cocristales de mayor, igual o menor solubilidad que el PZQ puro. De acuerdo con el volumen de la celda unitaria de los cocristales, en todos los casos es posible lograr su nanoconfinamiento dentro de los mesoporos de SBA-15. Considerando varias fases cocristalinas de PZQ con coformadores tipo ácido dicarboxílico, se seleccionó el cocristal con ácido glutárico (PZQ-GLU) y se encapsuló por el método de fusión en los nanoporos de SBA-15 según el resultado del análisis con las técnicas de caracterización en estado sólido mencionadas anteriormente, incluyendo microscopía electrónica de barrido por emisión de campo (FE-SEM). La fase PZQ-GLU confinada en SBA-15 presenta más movilidad según los estudios de ss-RMN, pero aún conserva sus características de tipo cocristal en los espectros IR, y además muestra una disminución de la temperatura de fusión en el DSC. El comportamiento de los compósitos se atribuyó a la red cristalina más grande de PZQ en comparación con el cocristal PZQ-GLU (3320.1 vs 1167,9 Å3) y a las interacciones intermoleculares más fuertes entre el PZQ y GLU, lo que facilita el confinamiento de una fase sólida más móvil en los canales restringidos. Los estudios de disolución de polvos en condiciones no-sink extremas (SI, del inglés supersaturation index = 0.014) de las fases nanocristalina y amorfa de PZQ embebidas en sílice mesoporosa mostraron un comportamiento de supersaturación transitoria al disolverse en fluido gástrico simulado (HCl pH 1.2 a 37 ± 0.5 °C) de manera similar al cocristal PZQ-GLU. Una comparación del área bajo la curva (ABC0-90 min) de los perfiles de disolución proporcionó una ventaja de disolución de dos veces más (p <0.05) a partir de las nuevas fases sólidas en comparación con el PZQ racémico prístino hasta los 90 min; en estas condiciones, el IFA solubilizado reprecipitó como el hemihidrato de PZQ (PZQ-HH) descubierto recientemente. En presencia de un polímero de tipo celulósico, se observó una solubilización sostenida del PZQ a partir de los compósitos SBA-15/PZQ o SBA-15/PZQ-GLU aumentando el ABC0-90 min hasta 5.1 veces en comparación con el PZQ puro. La combinación de una fase sólida confinada en sílice mesoporosa y el polímero metilcelulosa en el medio de disolución mantuvo eficazmente el fármaco solubilizado durante un periodo de tiempo significativo para promover la absorción. Finalmente, los estudios de disolución de polvos en condiciones no-sink intermedias (SI = 1.99) mostraron un perfil de liberación rápida a partir de los nanococristales en el compósito SBA-15/PZQ-GLU alcanzando una saturación rápida (95% de fármaco disuelto a los 30 min); el compósito del PZQ amorfo y el cocristal PZQ-GLU también mostraron una liberación inmediata del IFA pero a una velocidad menor (69% de fármaco disuelto a los 30 min). En todos estos casos, se observó una gran ventaja de disolución a partir de las nuevas fases sólidas en comparación con el PZQ.

ABSTRACT Nanoconfinement is a recent strategy to enhance solubility and dissolution of active pharmaceutical ingredients (APIs) with poor biopharmaceutical properties. In this work, we combine the advantage of cocrystals of racemic praziquantel (PZQ) containing a water-soluble coformer (i.e., increased solubility and supersaturation) and its confinement in a mesoporous silica material (i.e., increased dissolution rate). On the one hand, pristine PZQ was successfully loaded by the melting method into nanopores of SBA-15 (experimental pore size 5.6 nm). Considering the results of the physical and spectroscopic characterization using complementary techniques such as N2 adsorption, powder X-ray diffraction (PXRD), infrared spectroscopy (IR), solid-state NMR (ss-NMR), differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) it was found that RS-PZQ was confined in an amorphous state within SBA-15/PZQ composite. On the other hand, cocrystalline phases of praziquantel in combination with aliphatic dicarboxylic acids, mono-, -dihydroxylated benzoic acid derivatives and nutraceutical compounds as cocrystal formers were obtained and characterized. It was found that solubility and dissolution properties of PZQ cocrystals is related with water solubility of the coformers, obtaining high, similar, or less soluble cocrystals compared with pure PZQ. According to unit cell volume of the cocrystals, in all cases it is possible to achieve their nanoconfinement inside of mesopores of SBA-15. Among various potential cocrystalline phases of PZQ with dicarboxylic acid coformers, the cocrystal with glutaric acid (PZQ-GLU) was selected and successfully encapsulated by the fusion method into pores of SBA-15 according to results of the analysis with solid-state characterization techniques mentioned above, including field emission-scanning electron microscopy (FE-SEM). The PZQ-GLU phase confined in SBA-15 presents more mobility according to ss-NMR studies but still retains its cocrystal-like features in the IR spectra, and it also shows depression of the melting transition temperature in DSC. This dissimilar behavior of the composites was attributed to the larger crystal lattice of PZQ over the PZQ-GLU cocrystal (3320.1 vs 1167.9 Å3) and to stronger intermolecular interactions between PZQ and GLU, facilitating the confinement of a more mobile solid-like phase in the constrained channels. Powder dissolution studies under extremely non-sink conditions (SI = 0.014) of the confined PZQ-GLU and amorphous PZQ phases embedded in mesoporous silica showed transient supersaturation behavior when dissolving in simulated gastric fluid (HCl pH 1.2 at 37 ± 0.5 °C) in a similar fashion to the bare cocrystal PZQ-GLU. A comparison of the area under the curve (AUC0–90 min) of the dissolution profiles afforded a dissolution advantage of 2-fold (p < 0.05) of the new solid phases over pristine racemic PZQ after 90 min; under these conditions, the solubilized API reprecipitated as the recently discovered PZQ hemihydrate (PZQ-HH). In the presence of a cellulosic polymer, sustained solubilization of PZQ from composites SBA-15/PZQ or SBA-15/PZQ-GLU was observed, increasing AUC0-90 min up to 5.1-fold in comparison to pristine PZQ. The combination of a confined solid phase in mesoporous silica and a methylcellulose polymer in the dissolution medium effectively maintained the drug solubilized during times significant to promote absorption. Finally, powder dissolution studies under intermediate non-sink conditions (SI = 1.99) showed a fast release profile from the nanoconfined PZQ-GLU phase in SBA-15, which reached rapid saturation (95% drug dissolved at 30 min); the amorphous PZQ composite and bare PZQ-GLU also displayed an immediate release of the API but at a lower rate (69% drug dissolved at 30 min). In all these cases, a large dissolution advantage was observed from any of the novel solid phases over PZQ.