Diseño y síntesis de tiazolidindionas liberadoras de óxido nítrico como agentes multifuncionales para la diabetes y sus complicaciones vasculares

Resumen La diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad crónica degenerativa donde el cuerpo es incapaz de regular los niveles de glucosa y se debe una resistencia a la insulina o a una deficiencia relativa de insulina llevando a los pacientes a una condición llamada hiperglucemia. La mortalidad de la DT2 se debe a las complicaciones microvasculares y macrovasculares; aproximadamente del 70% al 80% de los pacientes fallecen a consecuencia de estas complicaciones, que se deben a una alteración en las respuestas vasculares debido a las condiciones de hiperglucemia crónica en la DT2. Para este proyecto se realizó el diseño y la síntesis de la serie de compuestos LAPS 1-8 de tipo tiazolidindionas con grupos nitrooxialquilicos mediante una ruta de síntesis de 3 pasos, posteriormente fueron purificados y caracterizados por técnicas espectroscópicas y espectrométricas. A la serie LAPS 1-8 se le realizó un análisis de consenso farmacológico para el cual se utilizaron diversas herramientas quimioinformáticas, identificando así a los compuestos LAPS-2, LAPS-5 y LAPS-6 como hits computacionales y estos fueron ensayados ex vivo para evaluar el efecto vasorrelajante. Los tres compuestos evaluados en ensayos ex vivo de efecto vasorrelajante donde los compuestos tienen un efecto relajante en presencia y ausencia de endotelio vascular, siendo el compuesto LAPS-6 más eficaz y más potente. Debido a que el compuesto LAPS-6 fue el más activo en los ensayos ex vivo de aorta de rata se hizo un ensayo para evaluar su efecto antihipertensivo en un modelo de ratas espontáneamente hipertensas (SHR), donde el compuesto LAPS-6 tuvo un efecto de disminución de la presión sistólica del 10% y diastólica del 20%. Los compuestos LAPS-2 y LAPS-6 fueron evaluados mediante un ensayo agudo en un modelo murino no insulino dependiente, donde ambos tuvieron actividad antihiperglicemiante al lograr una reducción de glucosa del 10% al 40%. Estos compuestos bioactivos mostraron un efecto multitarget con potencial para su uso en diabetes y complicaciones vasculares

Abstract Type 2 diabetes (T2D) is a chronic degenerative disease in which the body is unable to regulate glucose levels, due to insulin resistance or a relative insulin deficiency due to an insulin secretion defect, leading patients to a condition called hyperglycemia. Mortality in T2D is due to microvascular and macrovascular complications, approximately 70% to 80% of patients die as a result of these complications, which are due to altered vascular responses due to chronic hyperglycemia conditions in T2D. In this project, the design and synthesis of the LAPS 1-8 series of thiazolidinedione-type compounds with nitrooxyalkyl groups was carried out by a three-step synthetic pathway, subsequently purified and characterized by spectroscopic and spectrometric techniques. A pharmacological consensus analysis was performed on the LAPS 1-8 series using several chemoinformatics tools, identifying compounds LAPS-2, LAPS-5 and LAPS-6 as computational hits, and these were tested ex vivo to evaluate the vasorelaxant effect. The three compounds evaluated in ex vivo vasorelaxant effect assays where those having a relaxant effect in the presence and absence of vascular endothelium, being compound LAPS-6 the most effective and potent. Due to compound LAPS-6 was the most active in ex vivo rat aorta assays, a trial was conducted to evaluate its antihypertensive effect in a spontaneously hypertensive rat model (SHR), where compound LAPS-6 had a 10% systolic and 20% diastolic pressure lowering effect. The compounds LAPS-2 and LAPS-6 were evaluated in an acute assay in a non-insulin-dependent murine model, where both showed antihyperglycemic activity by achieving from 10% to 40% glucose reduction. These bioactive compounds are considered to have a multitarget effect with potential use in diabetes and vascular complications.